Föreläsning 7: Utveckling + högre funktioner

 

Rest från F4

Vi gick igenom stoff som vi inte riktigt hann med förra gången: begreppet kortikal (super-)kolumn samt visuell bearbetning i dorsal och ventral streams (för detaljer se F4 Notes och de första bilderna i F7 Slide show). En slide illustrerar s.k. pin-wheel-centra, områden i det centrala av ögondominanskolumnerna där riktningskänsligheten kollapsar. Den tidigare beskrivna superkolumnmodellen stämmer alltså inte riktigt. Det poängteras också i F4 Notes att vår tidigare genomgång av synsystemet är förenklad på många sätt; bland annat bör vi tänka på att det finns både uppåtstigande och nedåtstigande banor och detta gäller både sensorik och motorik.

 

Dessutom genomförde vi ett resonemang om dimensionalitet: X- och Y-positionen i det visuella fältet innebär två dimensioner och dessutom har vi orienteringsselektivitet, ögondominans och färg/svartvitt (via P/M-celler), dvs totalt (minst) 5 variabler eller dimensioner. När denna 5-dimensionella rymd skall packas ihop i en huvudsakligen tvådimensionell struktur (cortex) så är det naturligt att det blir litet skrynkligt eller kornigt (dvs kortikala kolumner uppkommer). Tänk också på den 3-ögda grodan som diskuteras längre ner i texten, vars representation i tektum ”skrynklas till”. Kanske kan man konstruera en datorsimulerad hjärna med en cortex som har fler än 2 dimensioner, kanske 3, 4 eller 5; hur blir det då med kolumnerna?

 

Nervsystemets utveckling, grundläggande principer

För att förstå hur t.ex. hjärnbarken har fått sin komplicerade organisation skall vi titta på principerna för hjärnans utveckling. Tre områden är viktiga att reda ut.

 

1. Cellens öde (fate, differentiering) bestäms av (a) arv/stamtavla och (b) induktion. Hos masken C. Elegans bestäms varje cells öde av "successionsordningen" (fungerar som en slags binär ID-kod för cellen) medan andra djur också utnyttjar andra principer. I boken används begreppen ”contract” och ”subcontract” för att beskriva den överordnade genetiska ritningen i cellkärnan resp. underordnade processer utanför denna. Induktion innebär att vissa celler producerar ett kemiskt ämne som påverkar andra cellers öde. Till exempel omprogrammeras hud/nervcellsdestinerade celler på detta sätt till att bli rena nervceller och bildar neuralplattan => neuralröret => hjärna och ryggmärg. Hjärnan bildas i form av en blåsa i ena ändan av röret (jfr CNS’ grovanatomi med ett hålrum bestående av fyra ventriklar). Som en åhörare påpekade så är cellens öde relaterat till påslag/avslag av specifika gener; på detta sätt regleras vilka proteiner som produceras.

 

2. Tillväxt kan ske genom att (a) celler bildas och eventuellt andra celler dör (de nya cellerna alstras av neuronala stamceller som inte är fullt differentierade och ännu inte har intagit sina slutliga platser; se också punkt 1), (b) celler flyttar sig från en plats till en annan (migration) och (c) utskott växer i form av en sk growth cone (tillväxtkon). I de två sistnämnda fallen utnyttjas kontraktila proteiner för förflyttningen (jfr muskel). Purkinjeceller i lillhjärnan förflyttas från lillhjärnkärnorna till barken genom en ”bootstrap-metod” (jfr det engelska talesättet att lyfta sig i kängstropparna; svenskar lyfter sig i håret). Det fungerar genom att cellen först sänder ett utskott till barkens övre del och sedan ”klättrar upp” utefter detta (jfr också Indiana Jones och hans piska). På mikroskoplaborationen nämndes Bergman-glia i lillhjärnbarkens yttre skikt men jag har inte riktigt klurat ut hur dessa ”radiala glia” förhåller sig till den i boken beskrivna bootstrap-förflyttningen. När en axon eller dendrit (gemensamt namn neurit) växer sker detta med hjälp av en s.k. tillväxtkon. Konens förflyttning sker i den yttersta delen, som avancerar framåt genom att kasta ut små utskott, filopodier. Hur tillväxtkonens kopplas upp till bestämda målsceller diskuteras nedan under punkt 3.

 

3. Själva uppkopplingen (wiring) regleras av (a) kemiska attraktorer/repulsorer t.ex. nerve growth factor, NGF (stöd för tanken om en kemisk reglering ges av Sperry’s experiment med ögonrotation hos groda), (b) tävlan/konkurrens mellan celler och/eller axoner (Edelmans begrepp "neural Darwinism" nämndes här liksom LTP/LTD, som kan ses som tävlande processer) och (c) fiber guidance via specialiserade glia- eller nervceller (andra celler eller specifika utskott från den egna cellen). Exempel på celler som hälper till med uppkopplingen, för att senare tillbakabildas, är ”radiala gliaceller” (ej nämna i boken) och ”subplate neurons” (tas upp utförligt i boken).

 

Blanda inte ihop begreppet klättertråd (Purkinjecellens teacher input från celler i nedre oliven) med Purkinjecellens klättring till de högre barklagren under hjärnans utveckling. Sannolikt dras klättertråden med vid denna cellvandring, vilket framgår av att dess slutliga bana nära sammanfaller med Purkinjecellens axon i den färdiga lillhjärnan. Vi kommer i det följande att diskutera axonal konkurrens utifrån Hebbs regel. Tanken är att, även om Hebbs regel handlar om att förstärka/försvaga redan existerande kopplingar, så kan man tänka sig att uppkopplingen påverkas: Vissa banor stabiliseras medan andra kopplas ner så att tillväxtkonenerna kan göra ett nytt försök att hitta rätt.

 

Ögondominanskolumner och neuronal aktivitet

Strax efter att kattungar föds har cellerna i V1 inflöde från bägge ögonen men under en kritisk period på några veckor/månader efter det att ögonen har öppnats (?) bildas ögondominanskolumner genom NMDA-beroende och aktivitetsberoende konkurrens (visat genom bl.a. experiment med NMDA-blockerare och Na-kanalblockerare, t.ex. TTX). Om ena ögonlocket sys igen under den kritiska perioden expanderar det andra ögats kolumner och kattungen blir blind på det igensydda ögat. Människor tycks ha en kritisk period på upp till 6 år då synbarken utvecklas på ett aktivitetsberoende sätt (underlåtenhet att behandla skelning kan ge starkt nedsatt funktion på ena ögat; jag kände en familj som inte tog detta på allvar och när dottern nådde tonåren hade hon bara 10-20% synförmåga på det ”dåliga ögat”).

 

Vi talade också om råttans "barrel-cortex" med whisker-representation och att denna är aktivitetsberoende (experiment med tidig morrhårsamputation). Sensorisk cortex hos apor uppvisar också aktivitetsberoende förändringar vid t.ex. fingeramputation eller långvarig vibration av ett finger. Förlust av kroppsdelar (hand, arm) även hos vuxna människor kan leda till omfattande reorganisation av cortex.

 

Hebbs regel och bildandet av cortikala kolumner; aktivitetskällor

Hebbs regel förklarar hur kopplingar bildas men inte hur de försvinner. Om vi kompletterar med någon form av begränsande faktor (normaliseringsmekanism, LTD eller annat alternativ) och vissa lokala villkor av ”Mexican hat”-typ (lokal excitation + lateral inhibition) kan vi tänka sig att följande organisationsprinciper uppkommer.

 

Samordnad (synkron) aktivitet => koppling till gemensamma eller närliggande målceller (samkoppling)

Orelaterad (asynkron) aktivitet  => koppling till skilda målceller på avstånd från varandra (särkoppling)

 

Ett annat sätt att sammanfatta resultatet är:

Närhet i tiden => Närhet i rummet.

 

Vi kan också tänka oss en omtolkning av Hebbs regel, så som den ibland uttrycks:

Cells that fire together wire together.

 

Denna inlärningsregel syftar i ursprungsvarianten på samtidig presynaptisk och postsynaptisk aktivitet. Alternativt kan vi nu tänka oss att presynaptiska neuron som fyrar tillsammans kopplas till samma eller närliggande postsynaptiska målceller.

 

Utifrån denna modifierade Hebb-regel, som vi kan kalla grupparbetsprincipen (eftersom geografiskt närliggande celler kommer att vilja samarbeta om likartad information) kan vi förstå hur olika typer of kortikala kolumner uppkommer för att analysera information ur olika aspekter (ögondominanskolumner, riktningskolumner, morrhårskolumner mm). Även precisionen i den retinotopiska (somatotopiska) organisationen ökar sannolikt på detta sätt (närhet i rummet => närhet i tiden, dvs samordnad aktivitet => närhet i rummet). Förutom vanligt sensoriskt inflöde, kan "simulerad aktivitet" bidra till självorganiseringen, t.ex. sk retinal waves som uppträder under fostertiden, dvs. barnet tränar sannolikt sitt seende redan före födseln (står inte i boken; fascinerande att tänka sig att fostret sitter ”i magen” och tränar sitt synsystem med hjälp av en simulator).

 

Vi såg på bilden av Sperry’s 3-ögda groda. Transplantation av ett extra öga ger konkurrens mellan det nya och ett av de gamla ögonen och det bildas ögondominanskolumner i grodans hjärna (tektumområdet i hjärnstammen), som normalt saknar sådana. Har grodan blivit smartare i och med detta eller vad representerar egentligen kolumnerna? 

 

Organisationsnivåer

Vi tänkte oss nervsystemet som en byggnad med flera våningar. Både input (sensorik) och output (motorik) från nervsystemet är kopplade till första våningen (eller källaren om vi så vill). Resten är överbyggnad som möjliggör ett mer komplicerat beteende än vad som är möjligt med enkla reflexer.

 

Uppifrån har vi:

- Tänkande (medvetet, viljemässigt)

- Tänkande (omedvetet)

- Schemata, dvs komplexa rörelsemönster som ta på kläderna, köra bil mm

- Fixed action patterns, t.ex. kamp eller flyktreaktioner, ansiktsuttryck för känslor mm

- Reflexer, exempelvis sträckreflexen, flexorreflexen mm

 

Vi diskuterade delegeringsprincipen, dvs att nervsystemet strävar efter bearbetning på låg nivå om detta är möjligt, vilket leder till arbetsbesparing. Det kan noteras att delegeringsprincipen inte alltid gäller. Hos primater ger pyramidbanan en möjlighet för motorcortex att styra handmotoriken genom en direkt koppling till motorneuron i ryggmärgen. Jämfört med grodan har vi också ett synsystem med mycket av bearbetningen förlagd till högre nivåer; grodan utnyttjar däremot näthinnan i större utsträckning för att upptäcka flugor och andra bytesdjur.

 

Några viktiga begrepp när det gäller nervsystemets funktion:

- Prediktion (vissa anser detta vara nervsystemets huvuduppgift)

- Minne (underlättar prediktion i en föränderlig värld)

- Interna modeller (ett viktigt hjälpmedel för prediktion)

 

Dessa tre begrepp hänger nära samman. Vi skall i det följande fokusera på ”minne” och ”interna modeller”.

 

Uppdelning av minnen utifrån varaktighet, inkl arbetsminnet

Minnets beståndsdelar (från kortvarigt till långvarigt) är (1) ikoniskt (sensoriskt) minne, (2) korttidsminne och (3) långtidsminne, och vi talade kortfattat om kapacitet och varaktighet samt hur man kan påvisa resp. form av minne. Kapaciteten hos det ikoniska minnet är stor och långtidsminnet har mycket stor kapacitet. Arbetsminnet betraktas av vissa som ekvivalent med korttidsminnet men det finns skäl att hålla isär begreppen och betrakta arbetsminnet som nära relaterat till medvetande, varseblivning och uppmärksamhet medan korttidsminnet är ett mer passivt fenomen. Arbetsminnet (eller kanske korttidsminnet?) sägs rymma 7 ± 2 objekt. Vi talade om Baddeleys modell för arbetsminnet, som har stöd från lesionsstudier (den "exekutiva" delen tycks vara relaterad till prefrontalkortex medan ”visuospatial sketchpad” och ”phonological loop” finns i associationskortex). Försök med arbetsminne hos apor visar att nerveller, t.ex. i prefrontalkortex, är aktiva under den tid som djuret behöver minnas uppgiften. Det stoff som lagras i långtidsminnet passerar först arbetsminnet/korttidsminnet där det uppmärksammas medvetet, men det finns undantag. Boken nämner att bildinformation i vissa fall kan gå direkt till långtidsminnet (experiment med igenkänning av ett stort antal visade diabilder). Obs att bilderna bara kan kännas igen så detta är kanske en form av ”priming”, dvs erinring med hjälp av ledtrådar.

 

Olika typer av långtidsminne, associativt och icke associativt

Vi noterade de olika typerna av långtidsminne, dvs (1) deklarativt eller explicit minne omfattande undergrupperna (a) semantiskt och (b) episodiskt minne samt (2) procedurminne eller implicit minne omfattande undergrupperna (a) färdigheter/vanor, (b) priming, som kanske också passar in under deklarativt minne, (c) Pavlovsk och (d) instrumentell betingning, samt de icke-associativa typerna (e) habituering och (f) sensitisering (kolla i boken för lokalisering av de olika minnestyperna).

 

Vi talade kort om några kända personer/patienter med anknytning till minnesproblematiken (se listorna i Slide show och kolla i boken för detaljer). H.M. (Henry Molaison) fick sin hippocampus och delar av temporalloberna borttagna på bägge sidor för att bota en svårartad epilepsi men förlorade samtidigt förmågan att minnas nya händelser (opererad på 1950-talet, dog för några år sedan). Ett ännu mer extremt fall (David) nämns i litteraturen, där även mycket av de gamla minnena gick förlorade. Den ryske minnesmästaren "S" (Solomon Shereshevsky), som var synestetiker (multimodal perception), kom ihåg nästan allt men plågades ofta av sitt minne, som överskuggade de verkliga händelserna (fallet beskrivs av den ryske neurologen Luria i boken ”The mind of a mnemonist”).

 

Instrumentell betingning kallas också operant betingning och är detsamma som ”trial-and-error-learning” (inlärning med belöning/bestraffning). Betingad rädsla är en annan viktig form av minne (typ av klassisk betingning), som tycks vara beroende av amygdala (den mandelformade kärna som sitter där hippocampus slutar). Vissa våldsverkares beteende har kunnat förklaras genom epilepsi i amydgala, som ger raseriutbrott. Även positiva känslor tycks kunna aktivera amygdala.

 

Vi ritade ett schema över hur t.ex. klassisk betingning och instrumentell betingning fungerar på ”psykologisk nivå”; och vi noterade likheten mellan klassisk betingning och synapsförstärkning genom LTP på cellnivå (även om denna likhet inte bevisar att fenomenen hänger ihop). Men hur är det med operant betingning? Hur fungerar denna på cellnivå? Har ni någon bra idé så skriv ner och skicka in den! Alla förslag emottas tacksamt.

 

Blandade personer/nyckelbegrepp (av vilka vi tog upp en del; kolla närmare i boken):

- Skinner, behaviorismens grundare och uppfinnare av ”Skinnerboxen” för träning av råttor

- Thorndike, gjorde försök med inlåsta katter som lärde sig att ta sig ut

- Olds, känd för försök med elektrisk stimulering av ”belöningscentra” (ofta dopaminbanor)

- Ekologisk validitet innebär att ekologiskt relevanta uppgifter lärs in lättare (pickande duva, labyrintspringande råtta)

- Smakaversionsinlärning, läs i boken om vargarna och de förgiftade fåren

- Partiell belöning/förstärkning innebär att belöning bara ges ibland

- Matching law innebär att reaktionsstykan/tendensen avspeglar hur ofta belöning utdelas

- Flash bulb effect innebär att den bästa inlärningen fås vid lagom hög attention/arousal

 

Exempel på interna modeller

Tyvärr hann vi inte med hela detta avsnitt men ger ändå hela den tillhörande texten. Förhoppningsvis kan vi ta upp en del av stoffet under nästa föreläsning.

 

Vi tittade på exempel på interna modeller såsom receptiva fält och platsceller i hippocampus (se Youtube-länkar i Slide show). Andra exempel på interna modeller är mental rotation, populationsvektor för styrning av armrörelser samt språk, det sistnämnda en viktig modell hos människan.

 

Receptiva fält i t.ex. synsystemet (cirkulära eller ovala fält med antagonistisk center-surround-struktur) avspeglar det faktum att prickar, linjer och kontraster är viktiga beståndsdelar i vår visuella värld. Platsceller i hippocampus kan diskuteras i termer av receptiva fält, där fältet helt enkelt är en del av den rumsliga omgivningen. Sådana celler reagerar på råttans läge i rummet och utifrån aktiviteten i cellerna kan råttans position bestämmas. Platscellerna etableras snabbt när råttan sätts i en ny omgivning och platscells-representationen är sedan ganska stabil. Labyrintinlärning leder till att platsceller kan aktiveras i förväg. Studier av cellaktivitet hos sovande råttor tyder på att råttorna drömmer om att springa i träningslabyrinten (men i superfart eftersom platscellerna aktiveras i mycket snabbare följd än normalt; kanske pågår ”konsolidering” av minnet). Det kan tilläggas att många minnestekniker kopplar ledtrådar till lägen i rummet (ett sätt att kombinera rumsligt och episodiskt minne, som ju bägge är relaterade till hippocampus).

 

Mental rotation syftar på ett psykologiskt experiment, där bilder av en geometrisk kropp i två olika vridningslägen jämförs med varandra. Resultatet visar att tiden för uppgiften är linjärt relaterad till vridningsvinkeln, vilket tyder på att hjärnan använder en inre modell som på något sätt kan vridas mentalt. Apstudier har visat att nervcellsaktivitet i motorkortex kan representeras i form av en populationvektor (viktat medelvärde av många nervcellers preferensriktning) som kan avläsas redan innan apan rör armen. Om apan får ändrade instruktioner kan man iaktta hur populationsvektorn ändrar vinkel, märkligt nog med samma hastighet som vinkeln i människoförsöken med mental rotation. Forskning om populationsvektorer i motoriska systemet är viktig för utveckling av hjärnstyrda proteser för handikappade. De viktigaste språkareorna är Wernickes area (semantik) och Brocas area (syntax), som i regel är lokaliserade till vänster hjärnhalva (tendens för det omvända hos vänsterhänta). Språket är givetvis mycket viktigt för människan men föreläsningen gick inte in på detaljer eftersom ämnet ingår i andra delar av kognitionsprogrammet.

 

Spegelneuron är ett begrepp, som har diskuterats under senare år (står inte i boken). Man upptäckte att vissa celler i aphjärnans bark aktiverades både när apan själv tog en apelsin och när apan såg en annan apa (?) ta en apelsin. Förekomsten av spegelneuron visar att apan har en avancerad inre modell av omgivningen; kanske handlar det om verb-neuron (min reflektion). Avbildningsstudier hos människor tyder på att spegelneuron finns i närheten av Brocas area.

 

Obs att det sannolikt inte är frågan om enstaka spegelneuron som aktiveras i en viss situation utan förmodligen handlar det om en grupp av celler; registreringteknikens begränsningar gör emellertid att vi ofta bara ser en cell. Detta resonemang gäller också för andra typer av påvisade ”modellceller” såsom platsceller, handceller, ansiktsceller mm.

 

Minneskonsolidering, effekten av ECS

För begreppet ”minneskonsolidering” rekommenderas läsning i läroboken. Nedan är ett tidigare sammandrag, något expanderat efter att jag har återläst boken och googlat en del på nätet. Jag kommer sannolikt inte att gå in på detta under nästa föreläsning och hänvisar därför till självstudier.

 

Minnet är känsligast för störningar (t.ex. electroconvulsive shock, ECS) kort tid efter inlärningstillfället men blir tåligare med tiden, sk konsolidering (först beskrivet av den romerske retorikläraren Quintilianus under första århundradet e.Kr.). Den retrograda amnesi, som uppträder vid ECT kan sträcka sig någon timma bakåt i tiden och upp till år i samband med upprepad ECT. Vissa droger, som ges efter inlärning kan inverka positivt eller negativt på konsolideringsprocessen (adrenalin=epinefrin+, opiater+, GABA-, muskimol-), kanske genom att påverka amygdala på något sätt. ECS till enbart amygdala räcker för att ge amnesi. Enligt boken finns ett möjligt samband mellan konsolidering och arousal/stress (jfr ”flashbulbfenomenet”). Det finns teorier om att konsolidering innebär att minnet förflyttas till andra hjärnstrukturer än de som från början var inblandade, kanske medan man drömmer. En redan uppkommen amnesi-effekt av ECS på minnet är inte nödvändigtvis permanent utan minskar i regel med tiden så att gamla minnen återkommer först. En viss retrograd amnesi brukar ändå kvarstå.

 

Möjliga mekanismer för konsolidering är:

- Syntes av nya proteiner som används för att bygga om synapserna

- Förstärkning av synapser ersätts av bildandet av nya synapser

- Överflyttning av minnen från hippocampus till cortex

 

Den första mekanismen är exempel på ”synaptic consolidation” medan den sistnämnda betecknas som ”system consolidation”. Nummer två kan ses som en mellanform. En intressant idé är att konsolidering skulle vara relaterad till hjärnans belöningssystem, som ju är beroende av neurotransmittorn dopamin. Kanske har vi här nyckeln till hur instrumentell betingning fungerar: Aktivering av belöningssystement åstadkommer effektiv konsolidering och därför tenderar djuret/människan att upprepa den handling som ledde till belöning.

 

Rekonsolidering

Ett förhållandevis nytt begrepp är rekonsolidering. Man tänker sig att minnet normalt slits när det används; slitaget tycks bero på olika omständigheter och kan vara förhöjt om proteinsyntes fungerar dåligt i hjärnan eller kanske vid demenssjukdomar. Man har föreslagit att s.k. rekonsolidering behövs för att återställa minnet så att det blir hållbart. Om rekonsolideringen inte fungerar så försvagas minnet. Experiment har visat att minnet är speciellt känsligt under en period från ca 10 min och upp till några timmar efter ett erinringstillfälle. Detta har man försökt att utnyttja för terapiändamål för att sudda traumatiska minnen. Fördjupningartikel nr. 34 handlar om rekonsolidering.