Föreläsning 2: Synaptisk kommunikation, integration och plasticitet (del 1)

 

Aktionspotentialen

Som en rest från förra gången gick vi igenom AP:s ledning.

 

Kommentarer om AP mm

Jag hade utlovat några kommentarer, som blev glömda, men här kommer dom:

 

Hur länge kan (nerv-)celler fungera utan Na-K-pump?

När denna fråga kom upp på förra föreläsningen (F1) föreslog jag att en bläckfisk-jätte-axon nog klarar 1000 AP utan förnyelse av koncentrationerna med hjälp av pumpar. Jag har gjort en teoretisk beräkning på en mycket tunn axon (0.2 um) och kom fram till att jonförrådet (eller snarare bristen på Na-joner intracellulärt) klarar av ca 300 AP. Med en frekvens på 10 Hz räcker den upplagrade koncentrationsenergin alltså i detta fall i 30 s men betydligt längre i en grövre axon eller en cellkropp, som ofta mäter minst 10 um. En squid-axon borde klara flera tusen AP. En kollega till mig har berättat att glatta muskelceller klarar sig i över en timma utan Na-K-ATPas. Det låter nästan otroligt länge.

 

Hur långt rör sig jonerna under AP?

Som vi såg åtföljs aktionspotentialen av en utåt-inåt-utåt tvärström och en framåt-bakåt längdström. Jag fick en gång frågan om hur långt jonerna rör sig i samband med AP. När jag räknade på detta kom jag fram till det förvånande svaret att det handlar om någon/några nanometer, dvs betydligt mindre än membranets tjocklek. Siffran gäller en genomsnittlig nettorörelse och bör därför tas med en nypa salt, men hur-som-helst så handlar det om små rörelser. Medan AP rör sig utefter en axon, som kan vara från en millimeter till en meter i längd så utför alltså jonerna bara små ryckningar fram och tillbaka, på längden och på tvären.

 

Tänkbara förklaringar till vilopotentialen

När vi ändå diskuterar grundläggande membran-elektrofysiologi vill jag passa på att lägga till följande om vilo-MP. 1/ Vi kom fram till att denna beror på ett passivt utflöde av K-joner genom läckkanaler men det finns också en annan förklaring. 2/ I och med att Na-K-pumpen är ”elektrogen” (3 Na ut, 2 K in) fås en aktiv nettoström ut ur cellen. Denna ger ett litet bidrag till MP, uppskattningsvis ca 10 mV. 3/ Det har också föreslagits att de instängda, negativt laddade proteinerna (som vi betecknade A-) spelar en roll för vilo-MP (googla gärna på Donnan-jämvikt).

 

Kodning av signaler

Vi övergick till att diskutera hur AP kan utnyttjas för att signalera olika meddelanden.

 

Kodning i tiden (frekvens, synk) och i rummet (rekrytering, urval)

Tidskodning: (1a) Frekvensen av aktionspotentialer signalerar intensitet/storlek. (1b) Dessutom kan den exakta timingen av aktionspotentialer vara viktig när två eller flera signaler växelverkar (korrelation, synkronism). Platskodning: (2a) Antalet axoner (rekryteringsprincipen) används för att signalera intensitet/storlek. I regel är det också avgörande (2b) vilka axoner som aktiveras (urval) och olika axoner kan sägas ha olika ”receptiva fält” (vi skall tala mer om detta begrepp senare). (2c) Populationskodning är en form av platskodning med överlappande receptiva fält, där en viss egenskap (t.ex. läge, tonhöjd, temperatur) motsvarar aktivering av en viss cellpopulation. Denna kodningsmetod kan ge mycket hög noggrannhet (jfr sk. hyperacuity i synsystemet).

 

Hur AP börjar resp. slutar

Input och output

Förenklat kan vi tänka oss att signalflödet i organismen består av (1) en input-del, (2) själva nervsystemet med sin förmåga att bearbeta signaler och (3) en output-del. Input- och outputdelarna gör att nervsystemet kan växelverka med omgivningen. Vi ställde oss frågan hur AP uppkommer i inputdelen och hur den kan användas i outputdelen för att påverka omgivningen.

 

Input eller sensorisk del: Här utnyttjas speciella signalomvandlare (receptorer) för att ta hand om sinnesinformation (ljus, ljud, kemiska och mekaniska stimuli, mm) och omvandla denna till nervsignaler. Initialt alstras en receptorpotential (generatorpotential) som leder till AP om tröskeln överskrids (eventuellt med hjälp av summation). Detta är grundprincipen men variationer förekommer (t.ex. i näthinnan). Observera att sensoriska neuron kan ha en axon med två grenar (perifer resp. central) som fungerar som en enda lång ledning.

 

Output eller effektor: Ett exempel är sekretion, som i princip fungerar som sändardelen av en synaps. Spänningskänsliga kalciumkanaler öppnas när aktionspotentialen anländer och leder till exocytos, dvs frisättning i extracellulärrummet av ett kemiskt ämne som är lagrat i intracellulära blåsor. Substansen kan t.ex. vara ett hormon som sprids via blodbanan. Alternativt kan effektorn vara en muskel. I detta fall utnyttjas en sk. neuromuskulär synaps och kalcium spelar en viktig roll både för frisättningen av acetylkolin och för att koppla den postsynaptiska aktionspotentialen till muskelfiberns kontraktion (excitation-contraction coupling).

 

Alstring av AP i CNS

Som vi har sett kan aktionpotentialer uppkomma i receptorer (i PNS) och aktiviteten leds sedan till CNS, där andra neuron aktiveras genom synaptisk transmission. Det kan observeras att AP kan upprätthållas i CNS även utan input från sinnesorganen och vi kan tänka oss två principer: (1) Aktivitet kan cirkulera som självuppehållande aktivitet i återkopplade kretsar. (2) Spontanaktiva nervceller kan alstra AP även utan input (vilo-MP ligger över AP-tröskeln). Jämför med hjärtat, som också har spontanaktiva celler; vi talar ibland om pacemakerceller. Enbart (1) är sannolikt otillräcklig; svårt att förklara hur hjärnaktivitet kan komma igång efter extrem nerkylning med åtföljande totalstopp av EEG. Men eftersom aktiviteten sedan går igång abrupt så är sannolikt både (1) och (2) inblandade.

 

När jag skriver detta kommer jag att tänka på att det också sannolikt finns en form av självuppehållande aktivitet på lokal nivå i vissa typer av nervceller. När cellen väl har börjat fyra fortsätter den med detta. En förklaring kan vara att cellen har en EDP (efterdepolarisering) i stället för, eller i tillägg till, EHPn. Detta ger alltså ett bistabilt beteende, cell är antingen tyst eller fyrar aktivt. Bägge typerna av självuppehållande aktivitet (i återkopplade kretsar eller i enstaka celler) antas ha betydelse för arbetsminnet.

 

Vid en efterdiskussion framkom ytterligare två möjligheter att skapa AP i CNS, rent principiellt i varje fall. Man kan således tänka sig att transmittorläckage (jfr mEPSPer i det följande) skulle kunna depolarisera nervceller upp till tröskelnivån. Sannolikt sker inte detta annat än vid patologiska förhållanden som skallskador, förgiftningar osv. En annan möjlighet att utlösa AP från ”scratch” är genom slumpmässig jonkanalaktivitet i vissa, mycket små celler med relativt få jonkanaler. Beräkningar har visat att kanalöppningar av ren tillfällighet kan samverka för att alstra en AP även om grundsannolikheten för kanalöppning inte är så stor. Bägge möjligheterna kan ses som ”kuriosa” och är inget att belasta minnet med.       

 

Synaptisk kommunikation

Typer av synapser: elektriska och kemiska

I en elektrisk synaps kopplas två celler samman på ett symmetriskt sätt med hjälp av speciella ”stora jonkanaler”, s.k. konnexiner eller ”gap junctions”. Denna synapstyp förekommer hos en del lägre djur och hos däggdjur i hjärtat för att synkronisera muskelfibrernas aktionspotentialer. Kemiska synapser är enkelriktade med en sändande del, som frisätter en signalsubstans (neurotransmittor) triggat av inföde av kalciumjoner, samt en mottagande del med speciella receptorer/jonkanaler. Vi talar om snabb transmission i det fall att receptorn och jonkanalen är sammanbyggda till en enhet. Vid långsam transmission leder aktivering av en separat receptor till en kemisk signal på cellens insida (sk. second messenger) som i sin tur påverkar jonkanaler. Den intracellulär signalen utnyttjar sk G-proteiner och utöver sin effekt på jonkanaler kan signalen påverka en mänd olika intracellulära processer, inkl. DNA i cellkärnan och hur detta kopieras över till RNA.

 

Integration av signaler genom excitation, inhibition och modulering

HANN INTE GÅ IGENOM DETTA ORDENTLIGT; KOLLA NOGA FÖLJANDE TEXT

Vi gick igenom hur signaler integreras genom att excitatoriska postsynaptiska potentialer (EPSP) och inhibitoriska postsynaptiska potentialer (IPSP) summeras ihop och resulterar i aktionspotentialer om den totala depolariseringen i cellkroppen (egentligen axonkäglan, axon hillock) överstiger tröskelvärdet. Viktiga begrepp: spatial summation = additiv effekt vid samtidig aktivering av flera synapser; temporal summation = additiv effekt vid upprepad aktivering av en enskild synaps. Impulsfrekvenser in till cellen leder således till att en viss impulsfrekvens skickas ut från cellen via axonen och vidare till nästa steg. Processen kan också påverkas av modulerande synapser, antingen specifikt på synapsnivå eller genom s.k. volymstransmission där presynaptiska terminaler släpper ut transmittor inom en viss hjärnvolym för att verka på receptorer i omgivningen (som rundradio; jämför också med radions volymkontroll).

 

Begreppet miniatyr-EPSP och Eccles teori om kvanteffekter

SEDAN BLEV DET ÄNNU MER FRAGMENTARISKT – LÄS FÖR KOMPLETTERING

Spontan frisättning av transmittorinnehållet i enstaka vesikler (utan presynaptiska aktionspotentialer) ger upphov till sk. miniatyr-EPSPer (eller miniatyr-IPSP-er). Sannolikt har dessa ingen viktig funktion men fenomenet illustrerar att transmittorfrisättning är en mycket känslig process. Upptäckten av mEPSPer, och hur de förhåller sig till normala EPSPer, ledde till insikten att synaptisk transmission sker som multipler av ”kvanta”, där ett kvantum motsvarar frisättningen av en synaptisk vesikel. Antalet kvanta som bygger upp en ”unitary EPSP” (orsakad av en enstaka aktionspotential i en enstaka synaps) varierar, beroende på typ av cell och synaps. I PNS, till exempel, består den neuromuskulära förbindelsens EPSP (benämnd end-plate potential, EPP) av ca 100 kvanta. I CNS har vi en snarlik multikvantal transmission i klättertrådssynapser i Cerebellum (lillhjärnan) och i ”Calyx of Held”-synapser i hörselsystemet. Här gäller det att verkligen ”piska fram” en kraftig aktivering av mottagarcellen. För övriga synapser i CNS sker transmissionen med bara ett fåtal kvanta, ibland färre än ett, dvs synapsen har en frisättningssannolikhet under 100% (det frisätts alltså ”slumpmässigt” antingen en vesikel eller ingen alls).

 

Notera att en ”experimentell EPSP” i många fall alstras genom samtidig aktivering av flera axoner (svårt att rent praktiskt aktivera enstaka axoner) och alltså ofta inte är av ”unitary”-typ.

 

Enligt vissa teorier kan transmittorfrisättningen påverkas av kvantumfluktuationer (äkta slump, obs att kvantum har en HELT annan betydelse här och syftar på fysikens kvantteori och den sk. osäkerhetsrelationen), vilket skulle ge utrymme för den fri viljan, Gud/Allah osv (föreslaget av J.C. Eccles, som var en framstående neurofysiolog; samarbete med filosofen Karl Popper). Det argumenteras att även om effekten är liten i den enskilda synapsen så kan synapserna samarbeta i ”dendroner” som i sin tur samarbetar i ”psykoner” så att den totala effekten blir större, om jag har förstått det rätt.

 

Kemisk modulering av synaptisk transmission (mha kroppsegna substanser eller farmaka)

DETTA AVSNITT KOM HELLER INTE MED MEN LÄS GÄRNA I BOKEN SOM HAR EN BRA BESKRIVNING! KOLLA OCKSÅ SLIDE-SHOW-FILEN SOM HÖR TILL F2!

Synaptisk transmission kan påverkas av av kroppsegna substanser eller farmaka. Möjligheterna att påverka inkluderar: effekt på [1] transmittorfrisättning, [2] receptorkänslighet, [3] nedbrytning och [4] återupptag av transmittor. Kända exempel är L-dopa (medel mot Parkinsons sjukdom, som ökar mängden tillgängligt dopamin), bensodiazepiner, t.ex. Valium (lugnande medel, som förstärker inhibitoriska synapser genom att öka de postsynaptiska receptorernas svar på GABA), acetylkolinesteras-hämmare (bromsmedicin mot Alzheimers sjukdom, som verkar genom att hämma nedbrytningen av acetylkolin) samt Prozak, Cipramil m.fl mediciner (medel mot depression, som verkar genom att minska upptaget av serotonin). Ytterligare några moduleringsmekanismer är [5] direkt stimulering av receptorer, [6] effekt på efterhyperpolarisationen, samt [7] strukturella förändringar (pre och/eller postsynaptiskt).