Text till föreläsning om synapser

Allmänt om synapser

Det centrala nervsystemet, CNS, innehåller fr.a. kemiska synapser. Med kemisk synaps menar vi att den elektriska signal som kommer ner till synapsen via axonet överförs till en kemisk signal (kallas transmittor, signalämne eller signalsubstans). Den elektriska synapsen däremot överför den elektrisk signalen direkt. Den evolutionära utvecklingen har favoriserat den kemiska typen i djurhjärnan sannolikt beroende på att den elektriska är större och icke-modulerbar.  Den elektriska typen av synapser finns i högre antal i den omogna hjärnan samt i nervceller som skall fyra samtidigt, t.ex. de motoriska nervceller i ryggmärgen som styr skelettmuskulatur. Ur kognitionssynpunkt är alltså den kemiska synapsen helt essentiell och central. Antalet kemiska synapser i hjärnan är ofattbart stort, ca 1015. Vid jämförelse med internminnet på en dator hamnar datorn hopplöst efter. En normal dator har idag max 1GB, alltså 109 ”adresser” . Varje adress har 8 bitar (0 eller 1) vilket ger 1010 omkopplingsställen, lite grovt sett. En mänsklig hjärna har alltså 100.000 fler omkopplingsställen än en modern dator ahr i sitt internminne. I hjärnan är synapserna dessutom modulerbara vad gäller effektiviteten på överföring av signaler, som antingen kan förstärkas eller försvagas genom kemisk modifiering. Man anser att denna typ av förstärkning/ försvagning av synapseffektiviteten är en molekylär form av synaptiskt minne (LTP resp LTD) som ni kommer att höra mera om senare.

 

Uppbyggnad av synapser (se utdelad bild)

Principen för synaptisk kemisk transmission är att aktionspotentialen leds från axonet ner i synapsen och där aktiveras potential-styrda calcium-kanaler. Dessa öppnar och släpper in calcium-joner i synapsen (gradienten för calcium är ca 10.000 högre koncentration calcium-joner på utsidan (ca 1 mM) jmr med insidan. Calcium-jonerna gör att synapsvesiklarna (synapsblåsorna) med sitt transmittorinnehåll fuserar (”smälter” samman, ungefär som såpbubblor kan göra) med synapsmembranet. Mekanismen är inte helt klarlagd men en mängd synpaps-specifika proteiner är inblandade. Effekten av fusionen är att innehållet av transmittorer, som alltså är lagrade i synapsblåsorna, frisätts ut i synapsspalten. Transmittorsubstansen diffunderar i extracellulärrummet mot den motagande cellens yta, oftast dendriter eller en cellkropp. Detta ger en fördröjning i signalöverföringen med ca 0.5 ms. På den s.k. post-synaptiska cellen, den kallas så för att skilja ifrån den cell där transmittorn frisattes (pre-synyaptisk cell), finns transmittor-receptorer. Det finns två huvud-typer av transmittor-receptorer, jon-kanalkoplade och G-protein-kopplade. Generellt sett är de jon-kanalkopplade till för snabb transmission, antingen via hämning (jon-kanalen släpper in negativa joner, klorid) eller stimulering (jonkanalen släpper in positiva joner, natrium) av cellen. De G-protein-kopplade förmedlar mera långtidsverkande effekter, t.ex. vilka gener som skall vara aktiva (genutrycket). Efter det att receptorerna aktiverats måste transmittorn inaktiveras så att nya impulser kan förmedlas. Detta sker via två pricipiellt olika vägar 1) genom att transmittorn bryts ned extracellulärt med enzym som sitter i anslutning till receptorerna eller 2) genom att transmittorn tas upp m.h.a. transportörer (speciella proteiner som transporterar transmittorer)  i gliacellerna, synapsen eller dendriten.

 

Transmittorer

Aminosyror

Allmänt

Glutamat, en vanlig aminosyra som ingår i alla proteiner, fungerar som dominerande signalsubstans i CNS. Glutamat är transmittor i huvuddelen av hjärnans synapser och har en stimulerande (depolariserande/stimulerande) effekt. Glutamat är alltså transmittor i de flesta synapser till sensoriska afferenter (t.ex. synnerven, de nerver som förmedlar känsel, luktnerven etc etc). Glutamat är också transmittor i de flesta sk ”principal” neuron, dvs de neuron som för information ut ur ett område, t.ex. pyramidcellerna i motorcortex som för instruktioner till nervcellerna i ryggmärgen (vilka i sin tur för instruktionen vidare till musklerna). Glutamat är även transmittor i de flesta associationsbanor, alltså de nerver som för information mellan områden i hjärnan.

GABA är ett enkelt ”derivat” av glutamat, det krävs endast ett enzym som tar bort koldioxid (dekarboxylerar) från glutamat för att få GABA. GABA finner man som transmittor i fr.a. korta interneuron, alltså neruon inom ett område (i t.ex. motorcortex).

 

Post-synapstiska effekter

Glutamat har en snabbt aktiverande effekt fr.a. via s.k. AMPA-receptorer. Dessa receptorer är kopplade till en jon-kanal som släpper igenom natrium- och kalium-joner (vissa typer även calcium-joner). Dessa jon-kanaler öppnar när glutamat binder till receptorn. Natrium-joner rusar in i cellen vilket ger en stimulerande effekt på nervcellen (membranpotentialen blir mera positiv eftersom det kommer in positiva joner). Glutamat har även mera långtidsverkande effekter. Detta orsakas av dels NMDA-receptorer som ger ett inflöde av calcium dels av G-proteinkopplade receptorer (sk metabotropa receptorer). Inflödet av calcium leder till att olika enzymers aktivitet påverkas. Både aktivering och hämning av aktivitet är rapporterade. En typ av enzymer som har stor betydelse för hur synapsen fungerar är sk kinaser. Dessa enzymer kan ”sätta fast” fosfat-grupper på proteiner, detta kallas att fosforylera. Exempel på proteiner som fososforyleras av kinaser är olika enzymer och även receptorer. Följden blir att det forforylerade enzymet eller receptorn får en annan aktivitet. Som exempel kan nämnas AMPA–receptorn som blir känsligare för glutamat när den är forforylerad. Calcium-inflöde via NMDA-receptorn som påverkar calcium-aktiverade kinaser vilka i sin tur fosforylerar AMPA-receptorn har föreslagitsom en typ av synaptiskt minne (synapstisk plasticitet, mera om detta senare). Calcium-inflöde och aktivering av G-proteiner kan även påverka genuttrycket, dvs vilka gener som är aktiva (”skrivs av, transkriberas” till mRNA vilket utgör mallen för protein-bildning).

 

GABA har normalt en snabbt verkande inhibitorisk effekt genom inflöde av klorid-joner via en kanal som är selektiv för vissa negativa joner. GABA kan även ha modulerande effekter då via G-proteinkopplade receptorer.

 

Inaktivering

Aminosyror inaktiveras genom upptag via speciella transortproteiner i gliaceller, synapser, dendriter och i själva cellkroppen.

 

Lite kort om fysiologi/farmakologi

NMDA-receptorn är viktig för synaptiska minnesprocesser (se ovan och senare om mekanism). Om man t.ex. blockerar NMDA-receptorn tar det längre tid för simmande råttor att hitta en gömd plattform i ett vattenbad (sk Morris water maze test). Man kan också med genteknik ”sätta in” extra NMDA-receptorer i minnesområdet hippokampus och få möss att minnas ”bättre/snabbare”. Överaktivering av NMDA-receptorn leder däremot till celldöd. Om receptorn står öppen under en längre tid så flödar nämligen joner in i cellen och det finns risk för att cellen sprängs när vatten passivt diffunderar in för att kompensera den ökade osmolariteten. Denna typ av celldöd är viktig vid sjukdomar som stroke och slag mot hjärnan.

Ett flertal anti-epilepsimedel är riktade mot att förhöja GABA-funktionen. Vissa typer av epilepsi anses alltså bero på att det råder en obalans mellan excitation och inhibition. Vissa lugnande medel,som t.e.x. valium, ökar känsligheten av GABA-receptorn. Vi får alltså en mera GABA-”hämmad” hjärna med valium. Etanol har en mängd olika effekter i hjärnan och har dessutom olika effekter vid olika koncentrationer. En effekt är att GABA-receptorns blir mera känslig för GABA medan effekten av glutamat tycks minska. Den sederande effekten av etanol skulle alltså, i alla fall delvis, kunna bero på dessa effekter på transmittor-receptorer.

GHB-drogen tycks påverka den modulerande GABA-receptorn direkt men sänker även glutamats effekter.

Ketamin (kallas vit K på gatan) och PCP (angels dust) är NMDA-receptorblockerande droger som i låga koncentrationer ger rus-liknande effekter. I höga koncentrationer kan psykoser däremot inträffa. Dessa fynd har gjort att man anser att schizofreni, en typ av psykos, kan bero på att NMDA-receptorns funktion är nedsatt.

Kortvarig stress är positivt för inlärning emedan långvaraig stress är negativt. Den negativa effekten av långvarig stress anses delvis bero på att dendritträdet i hippocampus nervecller i CA1-området blir kortare. En effekt som delvis tros bero på att stresshormoner som cortisol kan öka effekten av glutamat på NMDA-receptorn. Som ett skydd skulle då dendrit-trädet dras tillbaka på nervcellen.

 

Acetylkolin och biogena aminer

Allmänt

I gruppen biogena aminer räknas katekolaminer (dopamin (DA), noradrenalin (NA), adrenalin (A)) och serotonin (5HT).

De finns mycket få neuron som har dessa ämnen som transmittorer i storhjärnan men de påverkar stora områden i cortex, hippocampus m.fl. p.g.a stor divergens och ett stort antal synapser/nervcell. I storhjärnan finner man dessa neuron fr.a. i hjärnstammen. I ryggmägen däremot har i pricip alla neuron som skickar ut nerver till t.ex. muskler acetylkolin som transmittor.

 

Post-synapstiska effekter

Effekten av dessa transmittorer sker nästan utelsutande via G-proteinkopplade receptorer. Ett viktigt undantag är nikotinreceptorn som är en natrium-kanal (fungerar med samma princip som AMPA-receptorn). Det är nikotin-receptorn som aktiveras av acetylkolin vid nervändslutet i skelettmuskulaturen (inaktiveras av pilgiftet curare).

 

Inaktivering

Med undantag för acetylkolin, som inaktiveras m.h.a. ett nedbrytande enzym som sitter i direkt anslutning till acetylkolin-receptorn, inaktiveras dessa transmittorer genom upptag.

 

Lite kort om fysiologi/farmakologi

Dopamin: 1) Vid Parkinsons sjukdom dör nervceller i hjärnstammen (substantia nigra) som sänder DA-nerver till basala kärnor (striatum). Detta ger störningar i motoriken fr.a. start, stopp och styrka i t.ex. gångrörelsen. Professor Arvid Carlsson vid Göteborgs universitet erhöll år 2000 Nobelpriset för sina studier om Parkinsons sjukdom och dopaminet. Parkinsonspatienternas symptom kan lindras genom att ge DOPA, ett ämne som kan omvandlas till DA i de få synapser som finns kvar i striatum. 2) Viss narkotika som t.ex. kokain sänker uppatget av DA (och NA), 3) Det finns flera teorier om hur schizofreni uppkommer, en är att DA-systemen inte fungerar som de skall (det finns ytterligare två stora DA-system förutom banan mellan s.nigra och striatum).

 

Noradrenalin (NA): 1) anses vara inblandad i uppmärksamhet (fokusera mera) och möjligen minne, 2) Vissa anti-depressiva medel sänker NA (och DA) upptaget. Ett inslag i depression skulle alltså kunna vara ”för lite” NA/DA som är tillgängligt för receptoraktivering.

 

Serotonin: 1) Prozac höjer serotoninnivåerna extracellulärt genom att blockera upptaget. LSD är en drog som aktiverar serotonin-receptorerna, 2) 5HT anses även vara inblandad i sömn

 

Acetylkolin: 1) i storhjärnan anses ACh  påverka vakenheten och ev. minnesprocesser 2) i PNS är acetylkolin den transmittor som aktiverar skelettmskulaturen

 

Neuropeptider

Allmänt

De finns ca 100 olika neuropeptider i hjärnan (peptid=ett mindre antal aminosyror som sitter sammanlänkande med varandra, neuropeptid=peptid i nervsystemet). Dessa är oftast, men inte alltid,  ko-lokaliserade med snabba transmittorer som glutamat. Ett exempel är peptiden substans P som är ko-lokaliserad med glutamat i de sensoriska afferenternas synapser i ryggmärgen.

 

Post-synaptiska effekter och inaktivering

Effekten av dessa transmittorer förmedlas uteslutande av G-proteinkopplade receptorer och de inaktiveras enzymatiskt genom extracellulär nedbrytning.

 

Lite kort om fysiologi/farmakologi

Substans P deltar i förmedlingen av smärtimpulser från PNS till CNS (se ovan allmänt). Capsaicin är ett ämne i rödpeppar som relativt selektivt frisätter substans P.

Enkefaliner och endorfiner är kroppsegna (endogena) opiater. Frisättning av dessa är en orsak till att sockerpiller (placebo behandling) kan ge smärtlindring hos vissa patienter (men inte alla). Frisättning av dessa ger också en typ av eufori den som springer långt och länge kan erfara. Sannolikt ligger frisättning av dessa endogena opiater även bakom det stora sockersuget i världen, åtminstone delvis.

 

”Nya transmittorer”

ATP och gaser som CO och NO anses fungera som modulerande signalämnen i CNS och PNS. Feromoner, lättflyktiga ämnen som fjärilar kommunicerar med, kan möjligen delvis ligga bakom uttryck som personkemi och att vissa personer ”faller” direkt för varandra.

 

Ytterst kort om transmittorer i PNS

Acetylkolin är som sagt transmittoor i i princip alla nerver som går ut ifrån ryggmärgen.

Noradrenalin, adrenalin, serotonin och en mängd peptider är transmittorer i autonoma nervsystemet